Con i suoi 5000 mq è il secondo museo del meridione per estensione e custodisce la memoria artistico monumentale della città distrutta dal sisma del 1908.

Subito dopo le scosse del 1908, tra le macerie di chiese e piazze furono recuperate centinaia di opere d'arte, elementi architettonici, vasi, oggetti vari che oggi fanno del Museo Regionale di Messina non solo un contenitore d'arte, ma il luogo dell’identità ritrovata.

L’esposizione museale propone un percorso di visita che segue, cronologicamente, la storia di Messina, dalla fondazione greca fino al fatidico giorno del distruttivo terremoto.

Settecentocinquanta i capolavori esposti, distribuiti nei due livelli interni ma anche nei piazzali esterni permettendo al visitatore una lettura della città che parte dai primi reperti archeologici per arrivare a una delle star del museo, Antonello da Messina con il Polittico di San Gregorio (opera datata e firmata) e con l'attribuita tavoletta bifronte con Ecce Homo e una Madonna con bambino e francescano.

Il percorso continua con le opere rinascimentali di Gagini e Alibrandi, prosegue col Manierismo della metà del XVI secolo fino a Michelangelo Merisi da Caravaggio arrivato a Messina dopo la fuga dal carcere di Malta. Due i suoi dipinti esposti al MuMe: la Resurrezione di Lazzaro e l’Adorazione dei pastori, entrambi realizzati durante il soggiorno in città del pittore.

Messina è stata per millenni luogo di transito da Oriente a Occidente. Città cosmopolita ha accolto per secoli artigiani e artisti provenienti da tutto il mondo le cui opere oggi hanno nel MuMe una giusta collocazione proponendo al visitatore un patrimonio museale di grandissimo valore che offre una grande varietà di reperti consistenti in dipinti, sculture, mosaici, icone, argenti, stampe di Aloysio Juvara, oggetti, manufatti decorativi, elementi architettonici, ceramiche, opere di oreficeria siciliana tra il XIV  e il XVII secolo e molto altro, compreso un Giardino mediterraneo che valorizza le piante autoctone e la flora spontanea del territorio peloritano.